La perte d’informations épigénétiques peut entraîner le vieillissement, et la restauration peut l’inverser

“Nous nous attendons à ce que les résultats changent notre façon de voir le processus de vieillissement et notre approche du traitement des maladies liées au vieillissement”, a déclaré le co-premier auteur. Jae Hyun Yangchercheur en génétique au laboratoire Sinclair.

Les auteurs disent que parce qu’il est plus facile de manipuler les molécules qui contrôlent les processus épigénétiques que d’inverser les mutations de l’ADN, les travaux indiquent de nouvelles approches qui se concentrent sur l’épigénétique plutôt que sur les gènes pour prévenir ou traiter les dommages liés à l’âge.

Premièrement, les résultats doivent être reproduits chez les grands mammifères et les humains. Des études chez les primates non humains sont actuellement en cours.

“Nous espérons que ces découvertes seront considérées comme un tournant dans notre capacité à contrôler le vieillissement”, a déclaré Sinclair. “Il s’agit de la première étude à montrer que nous pouvons contrôler avec précision la durée de vie biologique d’un animal complexe ; que nous pouvons le pousser d’avant en arrière à volonté.”

Au-delà des mutations

La question la plus urgente pour ceux qui étudient le vieillissement est peut-être de savoir ce qui le cause.

Pendant des décennies, la théorie dominante dans le domaine était que le vieillissement découle de l’accumulation de changements dans l’ADN, principalement des mutations génétiques, qui au fil du temps empêchent de plus en plus de gènes de fonctionner correctement. Ces dysfonctionnements, à leur tour, font que les cellules perdent leur identité, de sorte que les tissus et les organes se décomposent, entraînant des maladies et, éventuellement, la mort.

Cependant, ces dernières années, les études ont de plus en plus indiqué qu’il y a plus à l’histoire.

Par exemple, certains chercheurs ont découvert que certaines personnes et souris présentant des taux de mutation élevés ne présentaient pas de signes de vieillissement prématuré. D’autres notent que de nombreux types de cellules sénescentes ont peu ou pas de mutations.

Les chercheurs commencent à se demander ce qui fonctionne avec ou à la place des modifications de l’ADN pour provoquer le vieillissement. La liste des coupables potentiels s’allonge. Parmi eux se trouvaient des changements épigénétiques.

L’un des composants de l’épigénétique est constitué par les structures physiques telles que les histones qui maintiennent l’ADN ensemble dans la chromatine étroitement comprimée et les parties non tordues de cet ADN en cas de besoin. Les gènes ne sont pas accessibles lorsqu’ils sont regroupés, mais peuvent être transcrits et utilisés pour produire des protéines lorsqu’ils ne sont pas regroupés. Ainsi, les facteurs épigénétiques régulent quels gènes sont actifs ou inactifs dans une cellule donnée à tout moment.

En agissant comme un interrupteur pour l’activité génétique, ces molécules épigénétiques aident à déterminer le type et la fonction des cellules. Étant donné que chaque cellule d’un organisme possède essentiellement le même ADN, c’est l’activation et la désactivation de certains gènes qui distinguent une cellule nerveuse d’une cellule musculaire d’une cellule pulmonaire.

a déclaré Yang, qui est co-premier auteur avec Mochi Hayano, un ancien boursier postdoctoral du laboratoire de Sinclair qui est maintenant à la Keio University School of Medicine à Tokyo.

A la fin des années 1990 et au début des années 2000, le laboratoire de Sinclair et al Levure Et Mammifères Des changements épigénétiques accompagnent le vieillissement. Cependant, ils n’ont pas été en mesure de dire si ces changements entraînaient le vieillissement ou en étaient une conséquence.

Il a fallu attendre l’étude actuelle pour que l’équipe de Sinclair soit en mesure de séparer l’hérédité épigénétique des changements génétiques et de confirmer que la dégradation de l’information épigénétique contribue en fait au vieillissement des souris.

souris de glace

L’expérience principale de l’équipe consistait à créer des plaies temporaires à cicatrisation rapide dans l’ADN de souris de laboratoire.

Ces cassures imitent les cassures persistantes et de faible intensité des chromosomes que les cellules de mammifères subissent chaque jour en réponse à des choses comme la respiration, l’exposition au soleil et aux rayons cosmiques, et le contact avec certains produits chimiques.

Dans l’étude, pour tester si le vieillissement est causé par ce processus, les chercheurs ont jeûné un certain nombre de périodes de repos pour simuler la vie en avance rapide.

L’équipe a également travaillé pour s’assurer que la plupart des ruptures n’étaient pas faites dans les régions codantes de l’ADN des souris – les parties qui composent les gènes. Cela a empêché les gènes des animaux de développer des mutations. Au lieu de cela, les pauses ont changé la façon dont l’ADN est replié.

Sinclair et ses collègues ont nommé leur système ICE, abréviation de Inducible Changes in the Epigenome.

Initialement, les facteurs épigénétiques ont arrêté leur fonction normale de régulation des gènes et sont passés aux cassures de l’ADN pour coordonner les réparations. Après cela, les facteurs sont revenus à leurs positions d’origine.

Mais avec le temps, les choses ont changé. Les chercheurs ont noté que ces facteurs les “distrayaient” et ne rentraient pas à la maison une fois les pauses réparées. L’épigénome s’est désorganisé et a commencé à perdre ses informations d’origine. La chromatine était condensée et non compressée en motifs faux-sens, une caractéristique des anomalies de l’hérédité épigénétique.

Lorsque les souris ont perdu leur fonction épigénétique juvénile, elles ont commencé à ressembler et à agir comme des vieilles. Les chercheurs ont noté une augmentation des biomarqueurs qui indiquent le vieillissement. Les cellules ont perdu leur identité, par exemple les cellules musculaires ou cutanées. La fonction tissulaire est altérée. Échec du membre.

Utiliser l’équipe Un outil moderne développé par le Laboratoire Sinclair Pour mesurer l’âge des souris, non pas par ordre chronologique, en jours ou en mois, mais “biologiquement”, en fonction du nombre de sites du génome qui ont été perdus groupes méthyle qui leur sont généralement attachés. Comparées aux souris non traitées nées en même temps, les souris ICE avaient une durée de vie significativement plus longue.

Jeune à nouveau

Ensuite, les chercheurs ont administré aux souris une thérapie génique qui a inversé les changements épigénétiques qu’elles avaient provoqués.

“C’est comme redémarrer un ordinateur en panne”, a déclaré Sinclair.

Le traitement a introduit trois gènes – 4 octobreEt Sox2, Et Klf4Ensemble, ils sont appelés OSK – qui sont actifs dans les cellules souches et peuvent aider à restaurer les cellules matures à un état antérieur. (Laboratoire Sinclair Ce cocktail a été utilisé pour redonner la vue à des souris aveugles en 2020.)

Les organes et les tissus des souris ICE ont retrouvé leur jeunesse.

Le traitement, a déclaré Sinclair, “a déclenché un programme épigénétique qui a conduit les cellules à récupérer les informations épigénétiques qu’elles avaient lorsqu’elles étaient jeunes”. “C’est une réinitialisation permanente.”

Comment vérifier exactement OSK cure qui n’est toujours pas clair.

À ce stade, dit Sinclair, la découverte soutient l’hypothèse selon laquelle les cellules de mammifères conservent une sorte de copie de sauvegarde des programmes épigénétiques qui, une fois consultées, pourraient permettre à une vieille cellule génétiquement dérangée de redémarrer dans un état jeune et sain.

Pour l’instant, une expérimentation approfondie a conduit l’équipe à conclure que “en manipulant l’épigénome, le vieillissement peut être poussé en avant et en arrière”, a déclaré Yang.

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La méthode ICE offre aux chercheurs une nouvelle façon d’explorer le rôle de l’épigénétique dans le vieillissement et d’autres processus biologiques.

Étant donné que les signes de vieillissement n’apparaissent chez les souris ICE qu’après six mois plutôt que vers la fin de la durée de vie moyenne des souris de deux ans et demi, cette approche permet également aux chercheurs qui étudient le vieillissement de gagner du temps et de l’argent.

Les chercheurs peuvent également regarder au-delà de la thérapie génique OSK pour explorer comment restaurer les informations épigénétiques perdues dans les organismes vieillissants.

“Il existe d’autres moyens de manipuler l’épigénome, tels que les médicaments et les produits chimiques à petites molécules qui provoquent un léger stress”, a déclaré Yang. “Ce travail ouvre la porte à l’application de ces autres approches à la régénération cellulaire et tissulaire.”

Sinclair espère que les travaux inspireront d’autres scientifiques à étudier comment le vieillissement peut être contrôlé pour prévenir et éliminer les maladies et affections liées à l’âge chez l’homme, telles que les maladies cardiovasculaires, le diabète de type 2, la neurodégénérescence et les déficiences.

“Ce sont toutes des manifestations du vieillissement que nous essayons de traiter avec des médicaments lorsqu’il apparaît trop tard”, a-t-il déclaré.

L’objectif serait de s’attaquer aux causes profondes du vieillissement afin d’étendre la durée de la santé humaine : le nombre d’années pendant lesquelles une personne reste non seulement en vie mais en bonne santé.

Les applications médicales sont encore loin et nécessiteront de nombreuses expérimentations dans de multiples modèles cellulaires et animaux. Mais Sinclair a déclaré que les scientifiques doivent voir grand et continuer à essayer afin de réaliser de tels rêves.

Il a dit: “Nous parlons de prendre quelqu’un qui est vieux ou malade et de rajeunir tout son corps ou un certain organe, afin que la maladie disparaisse.” “C’est une grande idée. Ce n’est pas comme ça que nous utilisons habituellement la médecine.”

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